Einblicke in den zellulären Ursprung von Gebärmutterhalskrebs

Forschungsteam unter Leitung von MPIIB-Emeritus-Direktor Thomas F. Meyer entdeckt zentralen Mechanismus, der den Beginn der Krebsentstehung beeinflusst

25. Januar 2021
Gebärmutterhalskrebs ist die vierthäufigste Krebsart bei Frauen und wird fast immer durch eine Infektion mit humane Papillomviren (HPV) verursacht, wogegen es mittlerweile einen wirksamen Impfstoff gibt. Mehr als 90% dieser Karzinome entstehen in der Übergangszone zwischen dem inneren und dem äußeren Muttermund – einem kritischen Bereich, der offensichtlich besonders infektionsanfällig ist. Der Krebsentstehung in dieser Zone geht häufig eine Metaplasie voraus. Dies ist ein Vorgang, bei dem die üblicherweise vorhandenen Zelltypen im Gewebe durch andere Zelltypen ersetzt werden. Trotz ihrer enormen Bedeutung für die Krebsentwicklung blieb bisher unklar, wie es genau zu Metaplasien kommt. Professor Thomas F. Meyer, Emeritus-Direktor am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin und seit kurzem Seniorprofessor an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, hat nun gemeinsam mit seinem ehemaligen Forschungsteam wichtige neue Erkenntnisse über ihre Entstehung in der renommierten Fachzeitschrift Nature Cell Biology veröffentlicht.a

In der Übergangszone treffen sich die Zellarten der benachbarten Bereiche

„Wir haben zuerst die Übergangszone im Gebärmutterhals vom inneren zum äußeren Muttermund auf zellulärer Ebene genauer analysiert. Bisher war es wissenschaftlich umstritten, aus welchen Zellarten dieser Übergang besteht“, sagt Thomas F. Meyer, dessen Team den größten Teil der Forschungsarbeit noch in Berlin durchgeführt hat. Dazu wurde das Gewebe im Labor ausgehend von Stammzellen aus dem Ursprungsgewebe quasi nachgebaut, in sogenannten Organoiden. „Wir konnten zeigen, dass die Übergangszone nicht - wie vielfach angenommen - aus einer eigenen Zellart besteht, sondern dass sich hier die zwei Zellarten der benachbarten Bereiche treffen“, erklärt Meyer weiter. Genauer gesagt sind das die sogenannten Plattenepithelzellen, die den äußeren Gebärmutterhals auskleiden, und die sogenannten Säulenepithelzellen, die sich im inneren Gebärmutterhals finden.  

Illustration des Gewebes im Gebärmutterhals mit Plattenepithelien (grün) des äußeren Muttermunds (ektozervikal) und Säulenepithelien (rot) des inneren Muttermunds (endozervikal), die an der Übergangszone ineinander übergehen. Die entgegengesetzte Wnt-Signalumgebung hält diese Verteilung aufrecht. Eine Veränderung hin zu Signalen, bei denen der Wnt-Signalweg unterdrückt wird, im endozervikalen Stroma fördert die Entstehung von Plattenepithelmetaplasien.

Gegensätzliche Signale regulieren, welche Zellart wo aktiv ist

„Um zu verstehen, wie aus den beiden Zelltypen Metaplasien und letztlich Krebszellen entstehen, ist es wichtig herauszufinden, wie diese Zellen und ihre jeweiligen Entwicklungen reguliert werden“, erklärt die Erstautorin der Arbeit, Dr. Cindrilla Chumduri, die inzwischen Gruppenleiterin am Biozentrum der Universität Würzburg ist. „Hier haben wir eine überraschende Entdeckung gemacht: Die benachbarten Epithelzelltypen, die sich an der Übergangszone treffen, sind von gegensätzlichen zellbiologischen Signalen abhängig“. So benötigen die Säulenepithelzellen des inneren Gebärmutterhalses zum Überleben ein bestimmtes Signal, das über den biologisch wichtigen sogenannten Wnt-Signalweg vermittelt wird, während die Plattenepithelzellen des äußeren Teils genau von diesem Signal unterdrückt werden.

Verschiebung der Signale führt zur Metaplasie

„Wir konnten zeigen, dass ein Gradient, also ein unterschiedlich starkes Vorkommen, dieser Signale im Gebärmutterhals in der direkten Umgebung der Zellen dafür sorgt, dass die jeweiligen benachbarten aber unterschiedlichen Zellarten aufrechterhalten werden. Wenn sich diese Signale in eine Richtung verschieben, so verlagert sich auch die eine Gewebeart in Richtung der anderen – es kommt also zu einer Metaplasie“, fasst Erstautor Dr. Rajendra Gurumurthy zusammen, ebenfalls früherer Mitarbeiter am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie. Die Forschenden konnten zeigen, dass es im Mausmodell beispielsweise durch einen Vitamin-A-Mangel zu so einer Signalverschiebung kommt: Dadurch wurden Plattenepithelzellen im inneren Gebärmutterhals aktiviert und ersetzten die eigentlich in diesem Bereich ansässigen Säulenepithelzellen.

„Das hier entwickelte Modell erlaubt uns erstmalig, die Biologie von Übergangszonen im Labor zu untersuchen und metaplastische Veränderungen nachzuvollziehen. Insbesondere bei den für Gebärmutterhalskrebs so ursächlich beteiligten HPV Viren ist bisher noch völlig unklar, wie sie es schaffen, ihre Wirtszellen zu infizieren, obwohl diese als Basalzellen tief unter mehreren Schichten von Plattenepithelzellen verborgen sind, und wie eine Infektion die Entstehung von Metaplasien begünstigt.“ Ultimativ werden unsere Erkenntnisse dazu beitragen, die Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs zu verbessern und präzise Strategien für Prävention und verbesserte Therapien zu entwickeln“, sagt Meyer, der in Kiel auch Mitglied im Exzellenzcluster „Precision Medicine in Chronic Inflammation“ (PMI) ist. „Als nächstes können wir nun die äußeren Einflüsse und Prozesse genauer verstehen lernen, die in der unmittelbaren Zellumgebung zu einer Signalveränderung und damit zur Metaplasiebildung führen. Vorläufige Befunde deuten hier auch auf eine mögliche Rolle von Entzündungen hin. Dies können wir nun in zukünftigen Studien, auch gemeinsam mit Kolleginnen und Kollegen des Exzellenzclusters PMI, untersuchen“, so Meyer weiter.

Federführender Autor der Studie: Professor Thomas F. Meyer, ehemaliger Gründungsdirektor am Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie, jetzt Seniorprofessor an der Medizinischen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität und Mitglied im Exzellenzcluster "Precision Medicine in Chronic Inflammation" (PMI) in Kiel.

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